Príbeh sa začína, keď slávny belgický detektív Hercule Poirot nastupuje do Orient expresu v Istanbule. Vo vlaku sa stretáva s rôznými ľudmi. S ľuďmi inej národnosti, z rôznych sociálnych vrstiev s rôznymi profesiami. Medzi cestujúcich patrí aj Samuel Ratchett, bohatý americký obchodník. Cestuje pod falošným menom, pretože sa obáva o svoj život. Kedysi bol terčom pokusu o vraždu. Počas cesty vlask narazá na snehovú búrku. Nasledujúce ráno je Samuel nájdeny vo svojom kupé. Mŕtvy, s dvanástimi bodnými ranami na hrudi. Stôp bolo veľmi málo. Vlak ostal kvôli búrske uväznený na mieste. Detektív Poirot sa preto rozhodne prebrať zodpovednosť a snaží sa túto vraždu vyrisšiť. Poirot začína svoje vyšetrovanie vypočúvaním všetkých cestujúcich. Zisťuje, že jeho pravé meno bolo Cassetti a v minulosti bol zapojený do vraždy mladej dievčiny. Kvôli tomu bol odsúdený na smrť, no rozsudok bol po čase zrušený a on bol následne prepustený. Poirot taktiež zisťuje, že každý z pasažierov mal dôvod na pomstu Cassettimu. Ukazuje sa, že vražda bola podrobne naplánovaná. Poirot prichádza na záver a zisťuje, že vražda nebola dielom jedného vraha. Všetci cestujúci boli zapojení do vraždy Samuela. Spoločne pripravili plán, ako sa mu pomstiť za jeho zločiny z minulosti. No Poirot mal aj druhú teóriu. Vraždu spáchal jeden človek, ktorý utiekol z miesta činu. Poirot nakoniec necháva vraždu polícii ale povedal im o jeho dvohc teóriach.
