Román sleduje sedem generácií rodu Buendíovcov, ktorí žijú v izolovanom mestečku Macondo, ktoré si sám zakladateľ rodu, José Arcadio Buendía, vybudoval uprostred džungle. Príbeh sa pohybuje medzi realitou a magickými javmi – postavy stretávajú duchov, levitujú alebo žijú nadľudsky dlho. Každá generácia sa potýka s osamelosťou, túžbou po poznaní a opakovaním tých istých chýb. Mesto a rod nakoniec upadnú do zabudnutia, akoby boli predurčení k zániku. Márquez vytvára silnú alegóriu o histórii Latinskej Ameriky, kde sa prelínajú sny, politika a osud.
