Dej sa delí na 5 častí.
Prvá časť: založenie Maconda
Jose Arcadio Buendia a Ursila Iguaran opustila svoju rodnú dedinu a založia Mocando. (Mestečko v džungli) Do ich života zasiahnu kočovní cigáni, ktorí im ukazujú úžasné vynálezy, najmä Malquíades, záhadný mudrc, ktorý prinesie pergameny s tajomstvo rodiny.
Druhá časť: Vzostup a pád rodiny
Buendíovci prežívajú obdobia bohatsva aj chudoby. José Arcadio Buendía sa postupne ponára do šialenstva a nakoniec je pripútaný k stromu. Jeho syn, plukovník Aureliano buendía, sa zapojí do nekonečných občianskych vojen, no napokon upadne do melanchólie.
Tretia časť: Láska a prekliatie rodiny:
Rod Buendíovcov sa zmieta v osudových vášňach a zakázaných láskach. Opakuje sa rovnaký vzorec mien. José Arcadio a Aureliano- a každá generácia nesie dedičstvo samoty.
Štvrtá časť: Pád Maconda
Mesto postupne upadá do zabudnutia. Rodinná línia končí, keď sa narodí posledný Buendía so zakázaným vzťahom dieťa s prasacím chvostom, čím sa naplní dávna veštba
Piata časť: Zánik rodu a záverečné odhalenie
Aureliano Babilonia rozlúšti Melquíadesove pergameny a pochopí, že osud jeho rodiny bol predurčený V okamihu, keď všetko pochopí je Macondo zničené búrkou a definitívne vymazaná z mapy.