Príbeh sa odohráva na americkom Divokom západe v čase, keď sa ešte len stavali železnice a mnohé časti krajiny boli nespútané a nebezpečné. Hlavným hrdinom je mladý Nemec, ktorý prichádza do Ameriky, aby tu začal nový život. Zo začiatku pracuje ako zememerač pri stavbe železnice a snaží sa zvyknúť si na tvrdé podmienky a drsné prostredie. Postupne sa učí strieľať, jazdiť na koni a prežiť v divočine – a vďaka svojej odvahe, spravodlivosti a férovému prístupu si získa rešpekt medzi skúsenými osadníkmi. Časom dostane prezývku Old Shatterhand.
Spočiatku sa dostáva do konfliktu s Indiánmi, ktorí bránia svoje územia pred bielymi osadníkmi. Jedným z nich je aj Winnetou – ušľachtilý a múdry náčelník kmeňa Apačov. Ich prvé stretnutia nie sú pokojné, dokonca si navzájom nedôverujú a považujú sa za nepriateľov. No postupne, ako sa navzájom spoznávajú a ocitnú sa v situáciách, kde ide o život, medzi nimi vzniká silné priateľstvo založené na vzájomnom rešpekte, čestnosti a odvahe. Old Shatterhand obdivuje Winnetouovu múdrosť, jeho schopnosť viesť svoj ľud spravodlivo, ale aj jeho snahu o mier a porozumenie medzi Indiánmi a belochmi.
Počas deja spolu zažívajú rôzne dobrodružstvá – stretávajú sa s nebezpečnými banditmi, pašerákmi a podvodníkmi, ktorí sa snažia využiť situáciu na západe vo svoj prospech. Obaja hlavní hrdinovia sa snažia bojovať proti bezpráviu a násiliu, zároveň ale riešia aj konflikty medzi Indiánmi a belochmi. Ich priateľstvo je dôkazom, že aj ľudia z úplne odlišných svetov môžu nájsť spoločnú reč, ak majú podobné hodnoty.
Winnetou je vykreslený ako veľmi hlboká a silná postava – je odvážny, rozumný, vie sa obetovať pre druhých a hoci patrí k národu, ktorý je často nespravodlivo utláčaný, neprestáva veriť v lepšiu budúcnosť a mier. Old Shatterhand si z neho berie príklad a vďaka ich priateľstvu sa sám mení – z bežného mladého muža sa stáva spravodlivý, silný a zodpovedný človek.
