Príbeh sa odohráva v Rusku a sleduje osud Anny Kareninovej, krásnej a inteligentnej ženy, ktorá je vydatá za chladného a prísneho úradníka Alexeja Karenina. Ich manželstvo je bez skutočnej lásky.
Anna sa v Moskve zoznámi s mladým dôstojníkom grófom Vronským a zamiluje sa do neho. Ich cit prerastie do vášnivého milostného vzťahu. Anna opúšťa manžela, no spoločnosť ju za neveru odsúdi a vylúči zo svojich kruhov. Postupne sa dostáva do izolácie, trápi ju žiarlivosť a neistota vo vzťahu s Vronským.
Popri jej tragickom príbehu sledujeme aj osud statkára Levina, ktorý hľadá zmysel života a nachádza šťastie v jednoduchom rodinnom živote po boku Kitty. Tento kontrast ukazuje rozdiel medzi deštruktívnou vášňou a pokojnou, úprimnou láskou.
Anna pod tlakom spoločnosti, výčitiek a vnútorného nepokoja napokon spácha samovraždu skokom pod vlak. Román tak poukazuje na prísne morálne normy spoločnosti a tragické dôsledky odsúdenia jednotlivca.