Epos o Gilgamešovi je o príbehu kráľa Gilgameša, ktorý vládne mestu Uruk. Na začiatku príbehu je Gilgameš vyobrazený ako mocný, ale krutý a sebavedomý vládca, ktorý utláča svoj ľud. Obyvatelia sa preto obracajú na bohov, aby ich od neho oslobodili. Bohovia sa teda rozhodnú vytvoriť mu nepriateľa, ktorý by mu bol rovnocenný – divokého muža Enkidua.
Enkidu žije spočiatku v prírode medzi zvieratami, no postupne sa zoznamuje s civilizovaným životom. Po stretnutí so ženou Šamchat sa naučí ľudské zvyky a vydáva sa do Uruku. Tam sa stretáva s Gilgamešom a ich prvé stretnutie prerastie súboja. Tento boj však konči priaťelstvom medzi Gilgamešom a Enkiduom. Spoločne sa rozhodnú podnikať hrdinské činy, aby si získali slávu.
Ich prvou veľkou výpravou je cesta do cédrového lesa, kde žije obor Chumbaba, strážca lesa zvolený bohmi. Napriek nebezpečenstvu ho Gilgameš s Enkiduom porazia a zabijú. Neskôr Gilgameš odmietne návrh bohyne Ištar, čo ju nahnevá. Na vyšle na zem nebeského býka, ktorého však hrdinovia takisto zabijú. Tieto skutky však rozhnevajú bohov, ktorí sa rozhodnú potrestať ich.
Bohovia rozhodnú, že jeden z hrdinov musí zomrieť – zvolia si Enkidua. Pred smrťou trpí a jeho smrť hlboko zasiahne Gilgameša. Strata najlepšieho priateľa v ňom vzbudí strach zo smrti a uvedomenie si vlastnej smrteľnosti. Gilgameš sa preto vydáva na dlhú a nebezpečnú cestu, aby získal nesmrteľnosť.
Na svojej ceste stretáva rôzne bytosti a prekonáva množstvo prekážok, až napokon nájde Utnapištima, jediného človeka, ktorému bohovia darovali nesmrtelnosť po veľkej potope. Utnapištim mu rozpráva príbeh o potope a skúša Gilgameša, či je hodný nesmrteľnosti. Gilgameš však neobstojí v skúške, kde nedokáže zostať hore niekoľko dní. Napriek tomu mu Utnapištim prezradí o rastline, ktorá dokáže obnoviť mladosť.
Gilgameš rastlinu nájde a rozhodne sa ju priniesť späť do Uruku, aby ju využil pre seba aj svoj ľud. Počas cesty si však oddýchne pri jazierku, kde mu rastlinu ukradne had a tým sa pripraví o poslednú šancu na večný život. Sklamaný a unavený sa vracia do Uruku, kde si uvedomuje, že nesmrteľnosť nie je určená ľuďom.
Na konci príbehu sa Gilgameš zmieri so svojím osudom. Uvedomuje si, že skutočná hodnota človeka nespočíva v nesmrteľnosti, ale v činoch, ktoré vykoná počas svojho života, a v stopách, ktoré zanechá pre budúce generácie. Epos tak prináša hlboké myšlienky o priateľstve, smrti, zmysle života a ľudskej túžbe po večnosti.
